J Exp Med:揭示DNAH17错义突变导致卵子尾部结构不稳定及弱卵子症

根据世界卫生第一组织的标准化，中的前向运动所的体内大于32%即为过强体内病。运动所能力极低的体内难以穿过男人生殖道而与卵细胞结合，从而避免生育力极低甚至不育。数据分析指出，过强体内病约占男性不育的19% 。尽管许多诱因（如贫困方式、公害、精索下肢以及感染等）可能时会避免过强体内病，但遗传诱因也是不可忽视的原因。体内颈部的核心在结构上又被称为轴丝，它是由9第一组真核细胞二联体围绕两根正中的央真核细胞单体逐步形成的9+2在结构上，是体内运动所的在结构上为基础。每第一组真核细胞二联体可分为A、B亚真核细胞，其中的A亚真核细胞呈“O”长方形，B亚真核细胞呈“C”长方形，其微微的两端粘附于A亚真核细胞上。根据两根正中的央真核细胞单体所在的水平面把真核细胞二联体分成两部分，一部分有4第一组真核细胞二连体，另一部分有3第一组真核细胞二联体。在三第一组真核细胞二联体中的，其上方的被定义为1号真核细胞二联体，顺着B亚真核细胞微微的方向，依次为2-9号真核细胞二联体。A亚真核细胞上粘附有内、外动力臂，这些臂是由重链、上方链和轻链肽第一组成，其中的重链肽（dynein axonemal hey chains）能够水解ATP，为体内运动所提供光子。2019年10同月28日，中的国科学应用大学史庆华教授团队在The Journal of Experimental Medicine上发表了题为A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia的学术著作。他们首次报道了DNAH17（dynein axonemal hey chains）纯合错义基因特异引发4-7号真核细胞二联体不稳定，并避免过强体内病。首先，史庆华课题第一组推测了一个伊朗近亲结婚家都和，该家都和共约3位男性不育病变，病变体内数目和形态正常、但运动所能力极低，表现为过强体内病。利用透射电子显微镜对病变的体内颈部在结构上进行通过观察，推测其体内颈部东北角在结构上正常，但主段和第三段看出更高比例的4-7号真核细胞二联体有缺陷。通过对该家都和的组织的全外显子核酸和Sanger核酸等分析，当有DNAH17的纯合错义基因（c.G5408A，p.C1803Y）为该家都和过强体内病的潜在致病基因。DNAH17肽是位于轴丝外动力臂上的重链肽，能够水解ATP，从而为体内运动所提供光子。该数据分析测定了DNAH17肽在有所不同第一组织中的的表达和相对于，推测DNAH17特异性地表达于生殖器中的，且主要相对于在体内颈部。为了确定他们推测的DNAH17基因是否时会避免体内颈部轴丝异常，史庆华教授团队利用CRISPR/Cas9应用氢化了与病变基因相异的活体三维。推测Dnah17基因活体也看出与病变同样的体内异常，即体内运动所能力显着下降，附睾尾内体内颈部东北角在结构上正常，但主段和第三段看出更高比例的4-7真核细胞二联体有缺陷，指出DNAH17的这种纯合错义基因确实时会避免过强体内病。更进一步的数据分析推测，基因活体生殖器、附睾竖和附睾体中的的体内轴丝在结构上都未见异常，只有附睾尾中的的体内才看出4-7号真核细胞二联体的有缺陷， 提示4-7号真核细胞二联体的有缺陷不是由于体内颈部发育不良反复中的的真核细胞逐步形成不足之处避免的。附睾尾是体内存储的场地，那么体内颈部4-7号真核细胞二联体的有缺陷是不是由于附睾颈部微环境或体内在附睾内储存时间长而避免的呢？为说这些疑虑，译者将附睾体末端输精管，使体内不能进入附睾尾。有趣的是，随输精管时间该线，基因活体附睾体中的的体内也看出更高比例的颈部东北角和第三段4-7号真核细胞二联体有缺陷，提示：不是由于附睾颈部微环境而是由于体内的长时间储存避免了体内颈部东北角和第三段4-7号真核细胞二联体不稳定。该数据分析成果首次揭示动力臂肽对可维持体内颈部轴丝在结构上的稳定是必需的，也提示体内颈部9第一组真核细胞二联体的在结构上、分子第一组成和性质可能有所不同。这些推测不仅助长了对体内颈部轴丝在结构上的了解到，也为这类过强体内病病变的检验、研发新的治疗方法、以及以生育为用以的指导工作儿媳等提供了科学依据。原始注解：Zhang B#1, Ma H#2, Khan T#1, et al.A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia.J Exp Med. 2019 Oct 28. pii: jem.20182365. doi: 10.1084/jem.20182365. [Epub ahead of print]